Para presentación en un Seminario Patrocinado por el Centro Internacional de Ecología Científica, mayo, 10, 1993, en París, Francia.
TÍTULO:
El Concepto de la Relación Lineal Entre Dosis y Efecto ¿Sigue Siendo un Modelo Válido para Evaluar Riesgos Relacionados a Bajas Dosis de Cancerígenos? El Ejemplo del DDT.
Por William Hazeltine, Ph.D., B.C.E., Oroville, California, EE.UU.
ANTECEDENTES
Ustedes tienen que comprender que soy un Entomólogo-Ecologista por entrenamiento, que usó DDT para protección de cultivos y para control de pestes de la salud pública. He tratado de comprenderé los detalles del riesgo de dicho uso porque yo fui el aplicador en muchas ocasiones, y a menudo estuve expuesto a dosis mayores a las que otros en las áreas que eran tratadas. Además, he practicado continuamente un enfrentamiento al control de pestes que comienza con la determinación del umbral para determinar cuando es necesario, si lo es, el control.
En muchas áreas esto es llamado manejo Integrado de Pestes. Yo comencé a fijarme con más detalle en el DDT a principios de los años 60 cuando el libro Primavera Silenciosa de RAchel Carson apareció, particularmente a causa de que sus narraciones no eran consistentes con mi propia experiencia. Si yo había estado equivocado, yo quería ser el primero en saberlo.
En ese momento yo trabajaba en métodos de control para una mosquito acuático en Clear Lake, California, y la Sra. Carson hablaba de anteriores esfuerzos de control de este mosquito en Clear Lake, dando infinitos detalles y nada precisos. Algunos años más tarde estaba escuchando a un fundador del EDF (Fondo para la Defensa del Ambiente) que le decía a nuestra legislatura que cualquiera que usara o recomendara el uso del DDT no conocía su trabajo.
Como parte de la presentación del EDF, que incluía una inequívoca declaración de que el DDT causa cáncer, obtuve el libro de estudios fotocopiados que el testigo del EDF decía que era todo el brío de la literatura sorbe el DDT. Treinta años después, todavía estoy buscando evidencia convincente que muestre que yo estaba errado al permitir el uso de este pesticida para la producción de alimentos y protección de la salud.
En el campo científico que trata con los pesticidas existe necesidad de que más gente lea en detalle la literatura sobre el tema, porque a menudo existe la tentación aún entre los científicos de usar la ciencia adversaria, en vez de la ciencia objetiva. También hay una tendencia en confiar en el abstracto o en el resumen en lugar de leer al artículo entero.
Ciencia adversaria es el arte de decir sólo los hechos que son favorables para las propias creencias, y esperar que la oposición (o los medios) no sean capaces de citar los datos que fueron omitidos. Actualmente, la Suprema Corte de los EE.UU. está tratando de decidir qué es evidencia científica aceptable. El problema ha sido destacado porque estamos permitiendo que los abogados y los jueces reemplacen el más viejo y más apropiado método de debate científico. Un verdadero científico será el primero en refutar su propia hipótesis. Parte de mi compromiso para buscar los hechos acerca del DDT, y habiendo visto aparente abusos de integridad científica, me llevó a ofrecerme como voluntario para ayudar a los abogados del Departamento de Agricultura de los EE.UU. y a los fabricantes de DDT en los Estados Unidos, cuando ellos examinaron a los testigos del lado ecologista, en las audiencias públicas de seis meses de duración sobre la Cancelación de los usos del DDT.
Como se han jactado los miembros del EDF, ellos estarían felices de someterse al vía crucis del examen cruzada. Esta fue una excelente experiencia de aprendizaje y me proveyó de las minutas y trascripciones juradas. El asunto de las propiedades cancerígenas del DDT fue uno de los tópicos cubiertos, y todavía continúa bajo debate.
Separando los Asuntos
El tópico específico de este seminario Hay una Relación Lineal Entre Dosis (y tiempo de exposición) y el Desarrollo de Cánceres en los Animales? requiere algunas reglas básicas, antes de que la pregunta se pueda responder para el compuesto DDT. Estos tópicos separados necesitan consideración.
1. ¿Cada isómero y metabolito es considerado por separado, o son todos ellos considerados como un solo compuesto? La literatura sobre ensayos parece estar basada tanto en el DDT Técnico como en el puro, ninguno de los cuales se espera que contenga mucho del metabolito DDE. Un buen protocolo debería especificar el uso de un solo compuesto químico de estructura molecular conocida.
2. ¿Están las dosis limitadas a las que no dañan la homeostasis de los animales de ensayo? El DDT está considerado un compuesto químico relativamente acumulativo en los animales vertebrados, y los datos del residuo en lípidos para todos los animales sacrificados, correlacionados con la presencia y tipo de cánceres podría ser una mejor medida de respuesta a la dosis, más que la alimentación constante a dosis determinadas en la dieta o en depósito de animales neonatos.
3. Con DDT, es imperativo decidir si los datos de la respuesta a la dosis debieran ser consistentes para todas las especies de animales de ensayo o clases híbridas, o solamente para una o más clases de especies de animales de experimentación, o para grupos taxonómicos más grandes de animales de experimentación.
4. El tiempo de exposición y el período de latencia antes de la autopsia es importante, como también lo es el valor de los estudios multigeneracionales.
5. ¿El interés es sólo en los cánceres de los animales del experimento, o el interés es proveer predicciones de riesgos para los humanos, o ambas cosas?
6. ¿Deberían los tumores ser contados como malignos? Cuando leo la Declaración de Antecedentes de este Simposio, parece estar claro que la discusión debería tratar de comparar, o por lo menos estar advertida de las condiciones impuestas en los EE.UU. por la Cláusula Delaney (ningún c´ncer en ningún animal, bajo buenas condiciones de experimentación) como también del sistema del nivel de dosis de no-efecto acoplado con un buen factor de seguridad para establecer tolerancias permisibles para los residuos en productos agrícolas sin procesar.
Un corolario requiere la consideración de si hay o no un verdadero nivel de no-efecto para un cancerígeno; esto podría involucrar el uso de consideraciones epidemiológicas que tratan con grandes áreas y con poblaciones humanas y animales expuestas a dosis de DDT más altas o más bajas durante períodos de tiempo prolongados.
Extrapolación de Animales de laboratorio a Humanos
Durante el testimonio del Dr. Martin Schneiderman, (un estadístico en el Centro Nacional del Cáncer) en las audiencias del DDT, súbitamente se me ocurrió que el DDT, como polvo de persecución al 25 o 50% era muy efectivo para controlar ratas y murciélagos, pero no controlaba a los gatos.
Yo entiendo que la diferencia es que el hígado de las ratas eran como hígados humanos en su respuesta al DDT, pero los hígados de las ratas no podían ser esencialmente inducidos con DDT. El Dr. Schneiderman testificó, tal como recuerdo, que el protocolo para la investigación de cáncer en laboratorio requería que se usaran dos especies de animales de ensayo, y que ambas de estas especies no tienen que tener una conocida diferencia del sistema fisiológico, si la información iba a ser usada para extrapolar a los humanos la información de la respuesta a la dosis.
El siguiente intercambio tuvo lugar entre el Dr. Schneiderman y un abogado en la Audiencia Pública (Enero, 12, 1972, página 7412):
Pregunta: Si los propósitos de estos estudios es obtener algún día algunas extrapolaciones para el hombre, no consideraría usted una desventaja que el metabolismo es diferente en el hombre y en la rata? Y si como usted dice, ha sido demostrado, entonces no se deberían usar para experimentos animales que claramente tienen un metabolismo diferente al hombre?
Más adelante, en su testimonio se le preguntó a Schneiderman si el transplante había tenido alguna relevancia para los estudios de carcinogeneidad porque había preocupación sobre la manera de determinar con precisión lo que era un cáncer. Su respuesta fue: Uno de los criterios de malignidad es la transplantabilidad de un tumor. Si una pieza de tejido se transplanta y no crece como otro tumor, se asume que no es maligno.
El Dr. Schneiderman admitió que el transplante no se hizo en el estudio Bionetics, lo que él llamó un defecto menor de ese estudio. Entre mediados de febrero y noviembre de 1972, yo intercambié cartas con Scheniderman. La primera referencia a las diferencias entre especies en la inducibilidad del hígado fueron (1) J,W. Gillet, 190, en Biological Impact of Pesticides in the Environment, Oregon State University, Corvallis, Oregon, que trata con codornices japonesas y (2) Hart y Fouts, 1965, Arch. F. Exp. Path. And Pharmak. 249:486-500, que considera las probabilidades del tiempo de sueño con barbitúricos cuando los animales son dosificados con DDT y otros pesticidas carbohidratados organoclorados.
Mi última carta, que o fue respondida, incluía una copia del estudios de RJ.. Fouts, 1972, en Envriromental Health perspectivas, Octubre 1972, 55-66, que contiene lo siguiente:
De tal manera, a dosis y cronogramas de dosis, y a veces después de la última dosis del inductor que claramente había establecido una inducción hepáticamicrosomal con el DDT el bezopireno en ratas y otras especies incluyendo monos, la rata no mostró tal inducción o la mostró apenas marginalmente. (referencias omitidas, énfasis en el texto). Este artículo proporciona alguna evidencia para la variación en inducibilidad para ratas y ratones, pero las diferencias entre las dosis de DDT toleradas entre ratas y ratones en los principales estudios usualmente empleadas para determinar la carcinogénsis, apunta de manera clara a las diferencias fisiológicas, siendo el ratón aberrante, comparado con ratas y humanos en su respuesta al tratamiento con DDT.
Este artículo tiene también una larga lista de referencias concernientes a la inducibilidad, Un estudio posterior de Tomates et al, 1973 (Int. J. Cancer, 12;1-20) informa que se hallaron tumores en hígados de ratas después de dosis de DDT. La única referencia a ratas es un estudio de Fitzhugh y nelson, 1974 (J,Pharm. & Ex. Therap. 89:19.20). No había otros órganos involucrados además del hígado, de acuerdo con Tomatis.
En 1986, la EPA publicó las Directivas para la Evaluación del cáncer, (1986 Vol. 51, de O.S. Federal REgister, pp. 33.992-34.003 y reimpreso en EPA/ 625/3-90/017, Sept. 1989). Algunas de las declaraciones pertinentes son:
La fuerza de la evidencia que apoya un juicio de potencial cancerígeno humano se desarrolla en un esquema de estratificación de peso de la evidencia, (p33994). El peso de la evidencia que un agente potencialmente cancerígeno para los humanos aumenta:
(3) con la ocurrencia de muy claras relaciones de dosis-respuesta como también como un significado de alto nivel estadístico del aumento de la incidencia tumoral en grupos tratados comparados con grupos sin tratamiento;
(4) cuando hay una acortamiento del tiempo relacionado con la dosis en la ocurrencia de tiempo-hasta-tumor o en el tiempo hasta la muerte a causa del tumor; y
(5) Cuando hay un aumento relacionado con la dosis en la proporción de los tumores malignos (p33995)
Un exceso estadísticamente significativo de tumores de todo tipo en el agregado, en la ausencia de un aumento estadísticamente significativo de cualquier tipo individual de tumor, debería ser considerado como mínima evidencia de acción cancerígena, a menos de que haya razones convincentes en contrario (p33995). En ausencia de apropiados estudios humanos, se debería usar información de especies que más respondan como humanos, si es que existe información a este efecto existe. (p33997)
Importantes estudios
El Estudio Bionetics (Innes et al, 1969, J.Nat.Cancer Inst. 42:1101-14) fue un proyecto ambicioso que pretendía colar 120 productos químicos sobre ratones a dosis que eran cercanas a las que podrían causar síntomas tóxicos. Para el DDT, la dosis era 46,4 mg/kgm por tubo estomacal desde el día 7 hasta el 28 de edad, y las dosis en la dieta fueron entonces 140 ppm para el resto de un ensayo de 18 meses de extensión. Los ratones usados fueron dos nuevas cruzas usando dos diferentes stock de machos y el mismo stock de madres para ambas cruzas.
El experimento comenzó con 18 ratones de cada género y de cada cruza (72 ratones por producto químico). Todos los ratones ensayados para cada sustancia recibieron la misma dosis, aparentemente con el propósito de responder sólo a la simple pregunta de ¿podría la sustancia administrada inducir cáncer, o no?
El Dr. Falk, uno de los coautores del estudio Innes et al presentó una conferencia que fue más tarde impresa como artículo (Nat'l. Pest Control Operators News, octubre 1971 p4-6 y 29-31). En su presentación el Dr. Falk proveyó comentarios acerca de los métodos de ensayo y las implicaciones de los resultados. También comentó acerca de la manera en que los ratones eran alimentados y el hecho de que la aptitud de estas cruzas para el ensayo de cánceres era desconocida. Aparentemente no había historia de susceptibilidad de estas cruzas de ratones para el cáncer.
El Dr. Falk relató acerca de varias partes de estos ensayos y luego dijo, Obtuvimos resultados positivos, por ejemplo, un significativo número de hepatomas en ratones con 140 mg de DDT en la dieta. Pero a medida de que disminuimos el nivel de DDT en la dieta hasta el nivel en que los humanos estamos expuestos ahora, muy probablemente tendríamos que decir que la incidencia de hepatomas hubiese sido 0% (énfasis agregado). Un párrafo del artículo de Falk es largo pero importante para nuestra comprensión. Dice, refiriéndose al estudio Bionetics:
La ausencia de malignidad en los tumores de hígado y pulmón produjo una controversia que, aunque era muy artificial, fue sin embargo muy caldeada. La Cláusula Delaney obliga a la Administración de Alimentos y Drogas a prohibir cualquier sustancia química para uso en alimentos si puede producir cáncer a cualquier nivel de dosis y para cualquier modo de administración. Específicamente declara que el tumor tiene que ser un cáncer. De manera que surgió la pregunta, ¿tenían esos tumores la tendencia a convertirse en cánceres?
En estos estudios se observó tres tipos de tumores. Eran ya fuese hepatomas, y por definición un hepatoma es un tumor benigno, es decir, no invade tejido a su alrededor o hace metástasis en otros órganos, en otras palabras crece confinado al órgano de origen. Con el tiempo, el tumor puede volverse invasivo, en cuyo caso sus células atacan a los tejidos vecinos, pero podría no desparramarse a tejidos distantes como pulmón o nódulos linfáticos. En esa etapa, sería maligno.
Este comportamiento es muy característico de los tumores en ratones. No se comportan mucho como los cánceres humanos. Mientras que un hepatoma es un tumor benigno, generalmente se concede que dados otros seis meses, podría muy bien haberse vuelto maligno y matado a su huésped. Pero se puede apreciar que la FDA tiene una difícil decisión que hacer porque el momento del sacrificio en 18 meses la mayoría de los tumores eran benigno.
Los tumores de pulmón, el segundo tipo de tumores, la similitud de los tumores benignos que probablemente se habrían vuelto malignos con el tiempo. El único neoplasma que fue reconocido como tumor maligno fue el sarcoma de células reticulares (un tipo de tumor linfoide). (Énfasis añadido)
La información publicada para el estudio Bionetics (Innes et al, citado arriba) muestra que los linfomas ocurren a un nivel de confidencia de 0,05 para todos los ratones ensayados, teniendo las hembras de cada tipo híbrido linfomas a un nivel de confidencia de 0,01. Estos niveles de confidencia no sugieren clara y convincente evidencia de carcinogénesis, a menos que uno quiera ingresar a la especulación o al tipo de lógica suposición educada al que el Dr. Falk se refería.
El Dr. Falk pasa luego a explicar que si esos ensayos se hubiesen extendido a 2 años podría haber existido una mortalidad natural, con canibalismo o descomposición cuando nadie estuviese mirando. A principios de 1974, después de la prohibición en los EE.UU. de la mayor parte de los usos del DDT de dos años antes, un Subcomité de Evaluación del Congreso de los EE.UU. le pidió a la EPA Iniciar una completa y profunda revisión basada en evidencia científica de la decisión de prohibir el uso del DDT.
El testimonio de Leonard Axelrod, Ph.D., la persona de la EPA que estaba haciendo la revisión se la registró en la trascripción de las audiencias del 4 de abril, 1974 diciendo:
No existe al tiempo presente ninguna evidencia de que el DDT es cancerígeno (o tumorogénico) en ninguna especie animal cuando se lo administra a niveles menores en dos grados de magnitud a la máxima dosis alcanzable por los fabricantes y trabajadores de planta durante toda una vida de exposición.
7. Al presente, no existe ninguna evidencia que surja de experimentos de que el DDT sea cancerígeno o mutagénico.
8. No existe ninguna evidencia de estudios de monitoreo en humanos durante un período de 5 años de que el DDT como se encuentra en el ambiente haya causado un aumento de cualquier discracia fisiológica (descomposición de la sangre). Un estudiante que se le permitía trabajar en la EPA de Washington consiguió una copia del borrador de este informe, fechado el 5 de junio de 1974, durante el tiempo en que este estudio estaba en proceso.
En la parte que rata con Carcinogénesis de Tumorogénesis (pp 21-22), el Dr. Axelrod lista los informes publicados disponibles desde enero 1972 que él había revisado profundamente. La lista y las conclusiones con las correcciones manuscritas del Dr. Axelrod sugieren que había disponible una razonable revisión de la literatura científica en ese momento. En su borrador, el Dr. Axelrod incluye la discusión y evaluación de los estudios usados por los expertos ecologistas en el registro de las audiencias públicas.
Una de las conclusiones del borrador del 5 de junio, 1974 parece estar basada en los estudios referidos como 'los estudios Lyon y el estudio Hilan (Turusov et al, 1973 Nacional Cancer Inst. 11:983-97) y Terracini et al., 1973 (Internacional Journal of Cancer, 11:747-64) respectivamente. Es lo bastante importante como para ser citado aquí:
Si todos los tumores fuesen considerados carcinomas, entonces una extrapolación en base a una respuesta lineal a la dosis correspondería a uno o dos casos adicionales de cáncer de hígado en 200 millones de seres humanos.
Si las ratas tienen un valor predictivo para el riesgo humano de cánceres, lo que parece estar en serio desacuerdo con las líneas de guía de la EPA (Protocolos?), esta información sugeriría un riesgo añadido de un valor de 1 en 100 a 1 en 200 millones, o de 100 a 200 veces más de lo nuestra EPA ha propuesto como el nivel mínimo del riesgo de cáncer para los residuos de pesticidas en los alimentos. La conclusión del Dr. Axelrod en junio 1974 fue cambiada en el Estudio de Trabajo de diciembre 2, 1974. En él dice: Se puede concluir que la evidencia disponible indica que la probabilidad de que el DDT sea cancerígeno humano es muy baja.
Nota: El Dr. Axelrod murió repentinamente poco después de la preparación del borrador del 2 de diciembre de 1974. El Informe final de la EPA lleva fecha de Julio 1975, y no dice nada parecido a los escritos de Axelrod. El Informe Final parece haber sido desinfectado, posiblemente para sustentar la primitiva conclusión de la EPA de que el DDT era cancerígeno. El Dr. Samuel Epstein, un testigo llamado por la EPA y el EDF (Environmental Defense Fund, organización ecologista que financió la campaña para prohibir al DDT) en las Audiencias Públicas de Enero 1972 tiene una perspectiva diferente del riesgo humano que la del Dr. Axelrod.
Epstein testificó, en la página 7370:
Pregunta: Basado en su experiencia y de acuerdo a su investigación y análisis de la literatura, daría usted su opinión, si la tuviese, si la presencia del DDT en el ambiente humano representa un significativo riesgo cancerígeno para el hombre?
Respuesta: Sólo puedo responder a eso cualitativamente, y la respuesta es sí.
Pregunta: En su opinión profesional, puede un hombre ser expuesto con seguridad a algún nivel de DDT?
Respuesta: No.
Este manuscrito (O.G. Fitzhugh et al. sin fecha, titulado Resumen de un Estudio Cancerígeno del DDT en Ratas . Datos Sin Publicar del Bureau de Ciencias, Alimento y Administración de Drogas), junto con memorandos adjuntos (fechados enero, 30, 1969 y septiembre 15, 1969) sólo estuvieron disponibles después de que este testigo fue excusado y no estuvo más disponible para testimoniar. El documento total muestra algunas razones posibles por las que este estudio no había sido publicado, y no inspira ninguna sensación de confianza en el valor predictivo de este estudio.
El Dr. Epstein caracteriza los resultados de la investigación reportada por Hyes et al, 1971 (Arch. Env. Health, 22:1-9), Laws et al., 1967 (Arch. Env. Health, 15:766, y Laws, 1971 (Manuscrito enviado a la EPA en mayo 13, 1970) como inapropiados, y sin embargo los primeros dos estudios informan sobre un trabajo realizado sobre humanos, y el tercer muestra un aparente inhibición en el prendido de células de cáncer transplantadas en ratas, cuando las ratas habían sido tratadas con DDT. (ver discusión bajo Beneficios.)
Estos son experimentos reportados donde el DDT fue administrado a perros (Lehman, 1952. Q. Bull. Assoc. F&D Officials of US.167:7, y más tarde Ottoboni, 1977 (Arch. Env. Cont. & Tox. 6:8-101), Ilansters (Agthe et al, 1970, Proc. Soc. Exp. Biol. & med. 134:113)y en monos Rhesus (Durham et al, (Arch. Int. Pharmacodyn. 141: 111).
Todos estos experimentos, excepto el trabajo de Ottoboni son cuestionables por las condiciones de los experimentos. Ottoboni experimentó con perros Beagle de pura raza dosificados durante 3 generaciones con 10 ppm de DDT en su alimento, con sacrificio a los 2 1/3 años. No se hallaron efectos adversos debido al tratamiento con DDT: la Dra. Ottoboni informó (comunicación personal): que se observaban efectos beneficiosos en los perros tratados en este estudio multigeneracional; ella también dijo que los técnicos comenzaron a referirse a los perros de control no tratados como los animales deficientes de DDT.
El estudio reportado por R. Kimbrough et al, 1964 (Journ. Nat'l, Cancer Inst., 33:215-25) confirma que las ratas también pueden mostrar efectos adversos (leucemia) debido al uso de dieta purificada, y no debido al DDT usado en sus dietas.
Conclusiones Acerca de Estudios de Cáncer
La conclusión más razonable que puedo extraer, basado en la revisión de las referencias que he leído y en otros materiales disponibles para mí concerniente al DDT y a cánceres en animales de ensayo, es que no existe suficiente información para tener ninguna idea clara acerca de la dosis/respuesta para cánceres con DDT en ratas, si es que esa relación realmente existe.
Más aún, probablemente habrán muy pocos, si los hay, estudios nuevos porque el DDT está esencialmente ausente del mercado de los Estados Unidos, que es la fuente de la mayor parte de los fondos para la masiva investigación sobre cáncer. Si uno acepta la idea de que los hígados de las ratas son esencialmente no inducibles con DDT, entonces parece haber dos alternativas e hipótesis probablemente conectadas para trabajar. Una es que los estudios sobre ratas están realmente fijándose en animales cuyos sistemas fisiológicos están abrumados por un compuesto químico extraño, y que ocurren resultados adversos a causa de esta perturbación de la homeostasis en los animales de ensayo, y no debido a un sitio o un cancerígeno específico del sistema.
La segunda hipótesis es que no hay una correlación dosis/respuesta para cánceres o hepatomas, cuando se administra DDT. Ambas hipótesis ignoran la cuestión de si el DDT es o no cancerígeno en los animales ensayados hasta ahora, y la respuesta más razonable a esta pregunta es que la evidencia disponible a la fecha no apoya la idea de que el DDT es cancerígeno.
Se han informado de dos estudios sobre seres humanos, y ambos son negativos en relación a definitivos efectos adversos. Estos son los estudios que el Dr. Epstein despreció como inapropiados. Hayes et al, (citado antes) alimentó a voluntarios con DDT a tasas de hasta 35 mg por días durante 21,5 meses, y algunos de los sujetos fueron seguidos durante 5 años desde el inicio del período inicial de alimentación. La dosis fue calculada en 535 veces la ingesta diaria promedio en los Estados Unidos, sin que se observaran efectos adversos.
Laws et al, 1967, (citado antes) siguieron a 35 hombres con 11 a 19 años de elevada exposición en una fábrica donde se producía DDT (la fábrica Montrose, California) y estos hombres no mostraron efectos adversos atribuidos a la exposición al DDT. Basado en niveles de almacenamiento y excreción, la ingesta promedio diaria fue calculada entre 3 y 18 mg, por hombre, por día. Esto hay que compararlo con la ingesta diaria para la población en general de 0,04 mg diarios. Los residuos en tejidos adiposos de estas personas eran del orden de 39 a 128 veces el nivel de la población general. Aunque la evidencia es negativa, esta información parece ser de mucho más valor para la evaluación de los riesgos a la exposición de los humanos al DDT que toda la información acumulada sobre ratas durante los años. Aún con el inicio del uso del DDT a comienzos de la Segunda Guerra Mundial y extendiéndose hasta 1972, cualquier evidencia de una aumento de cáncer de hígado humano parece estar ausente. Esto puede ser análogo al hipotético investigador del cáncer que dice; Tenemos que estudiar la realidad para ver si funciona en la teoría.
Efectos Benéficos del DDT en Animales de Experimentación
Es interesante ver a todos los experimentos que no causan ningún daño, sino que muestran resultados mensurables que parecen ser benéficos para los animales experimentados. De vez en cuando pueden haber sorpresas y los resultados esperados pueden no ocurrir, necesitamos estar abiertos y permitir que la información nos diga lo que tiene para decir.
M.A. Ottoboni ('La Dosis hace al Veneno' Vincente Books, Berkeley, California, 222 pp.) provee una comprensible discusión de los tipos de cancerígenos químicos. La lista de tipos incluye:
Cancerígenos Primarios Comienzan directamente el proceso del cáncer (ej: drogas radiomiméticas.)
Procancerígenos: No son cancerígenos, pero pueden convertirse en uno. (ej: Benzopireno)
Cocancerígenos: (promotores) Realzan la acción cancerígena de otro compuesto químico. Pueden cambiar la tasa de metabolismo de los cancerígenos, alterar las rutas o interferir con los mecanismos de reparación que podrían reducir el efecto de un cancerígeno.
Hay algunos estudios sobre los que les quiero llamar la atención, particularmente porque ellos parecen refutar la idea de que el DDT en los animales de ensayo mostrarán resultados adversos.
K.C. Silinskas y A.B. Okey, 1975 (Tour. Nat. Cancer Inst. 55 :653 :57) predosificaron a ratas Sprague-Dawley con dietas que contenían 100 ppm de DDT y/o 250 ppm de malathion, durante 14 días. Después del día 50 a partir del condicionamiento, estas ratas fueron dosificadas diariamente por entubamiento de estómago durante 21 días consecutivos con 0,714 gramos de dimetilbenzantraceno (dimethylbenzanthracene DMBA), un reconocido cancerígeno. Estos animales fueron sacrificados 23 días más tarde después del inicio del tratamiento con DMBA. El tratamiento con DDT había reducido la incidencia de ratas con leucemia y tumores mamarios, y no ocurrieron muertes con el tratamiento con DDT hasta el día de la autopsia. La trascendencia de la ausencia de tumores en ratas tratadascon DDT fue mayor que 0,001. Los autores especulan que el DDT causó un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas provocando una aumento del metabolismo y la excreción del DMBA.
E.M. Walter et al, 1970 (Indust. Med. 39(7):(60)administraron DDT en dimetil sulfóxido (DMSO) durante 4 a 6 días a ratas que tenían carcinomas Ehrlich (ascitis) del peritoneo. La nota que yo ví era corta, y la razón para mencionar este informe de inhibición del desarrollo de tumores fue para comentar sobre el uso del DMSO como portador. El mismo solvente fue usado con el DDT en partes del Estudio Bionetics, que estaba buscando pero que no descubrió evidencia de teratogenicidad en ratas cuando el DDT en DMSO era administrado subcutáneamente.
Cuando recibí el documento que contenía el informe de este estudio, le escribí al Instituto nacional de Salud y pregunté sobre este uso del DMSO. La respuesta del NIH fue que el DMSO era tolerado sin teratogénesis en los tipos de ratas bajo estudio. La preocupación que yo tengo es que en esos pesticidas en donde se reportaron efectos adversos, el efecto acople del DMSO podría causar un efecto mayor que el simple efecto aditivo. En ensayos de animales vivos, las paredes de las células pueden ser cruzadas más rápidamente con un solvente como el DMSO a causa de su reclamada capacidad de penetrar células y su acción solvente que podría transportar a otro compuesto disuelto a través de las paredes de las células, que de otra manera no podría haber cruzado sin la ayuda del DMSO.
Usando un test donde el cáncer fue inducido en ratas por la implantación subdural de cristales de metil-colantreno (methy.cholantrene) E.R. laws (en un manuscrito enviado a la EPA el 3 de mayo de 1970), reportó que las células de este cáncer podían ser transplantadas por la inyección de una solución salina de células en otras ratas. Laws informó el desarrollo visual de tumores en 10 a 18 días, con el subsiguiente inexorable crecimiento del mismo y muerte eventual de la rata como real consecuencia.
El DDT administrado a 5,5 mg/kg/día dio evidencia preliminar de la prolongación de la vida de los animales tratados y amenazados. Hubo una sugerencia de que el DDT tuvo un efecto adverso en la ATPase (Adenosintriphosphat) del tumor, y una sugestión alternativa de que el DDT podría tener un efecto tóxico subliminal general en todo el animal que podría hacerlo un huésped menos adecuado para el transplante del tumor.
Un estudio de R.P.H. Thompson et al, 1969 (Lancet II (7161):4-6, julio 5, 1969) explica cómo el DDT fue administrado a un joven de 17 años para control de una ictericia no conjugada. Este tratamiento reemplazó a la fenobarbitona que había sido usada anteriormente. El mecanismo sugerido para la exitosa terapia fue la inducción de enzimas microsomales del hígado que dieron por resultado reducidos niveles de bilirrubina en el plasma.
El tratamiento dio por resultado la producción de un elevado nivel de DDT en el plasma, y durante 7 meses después del fin de la terapia con DDT, el nivel de bilirrubina había permanecido bajo. Los autores informan que no hubo efectos secundarios, no hubo proteinuria, y otras funciones del hígado y tests hematológicos rutinarios permanecieron normales. Un estudio de Hazeltine en 1971 (Clinical toxicol. 4:55-61), se fijaba en la literatura para hallar evidencia sobre los residuos de DDT en gente que vive en áreas agrícolas, y el posible impacto de este y otros compuestos químicos agrícolas podrían tener sobre la ictericia juvenil.
Las conclusiones que obtuve fueron que el DDT parecía estar presente en significantes niveles terapéuticos en la grasa corporal de personas que viven en esta área, y que los niños observados que eran amamantados tenían una reducida incidencia de ictericia, podía ser explicado por los efectos de estos residuos. Había otras partes interesantes en esta revisión de la literatura, tales como los efectos competitivos o contrarrestantes sobre la inducción de enzimas hepáticas por el DDT, atribuidas a la exposición al pesticida Malathion.
El efecto competitivo o de antídoto del DDT y los barbitúricos fue la base para el tratamiento de la sala de emergencia hospitalaria de un intento de suicidio con barbitúrico con inyección de DDT. La comunicación personal de Richard Rappolt Sr., MD indica que Rappolt trató cuando menos dos pacientes con DDT disuelto en aceite de maní; ambos pacientes se reportaron como ambulatorios y enviados a sus hogares al días siguiente. Esta terapia evolucionó de la comprensión de los veterinariarios que usan barbitúricos como antídoto de animales que presentan envenenamiento por pesticidas organoclorados.
Aparentemente la acción de antídoto competitiva explica la velocidad del efecto, que es demasiado rápida para una inducción de enzimas y metabolismo del exceso del compuesto. También fue interesante y triste ver que el Dr. Rappolt fue despedido de la sala de emergencias del hospital por razones que parecen ser políticas. La historia publicada por los periódicos explicó que había sido despedido por experimentar con DDT sobre personas. La réplica de Rappolt fue que un buen médico de emergencias tiene que estar listo para toda clase de situaciones desusadas.
Finalmente, mientras que no trata directamente con ensayos sobre el cáncer, pero teniendo aún conexión con la inducción de enzimas en el hígado de las ratas, se deberían mencionar a dos estudios. Son los estudios de P.R. Datta, 1970, y Datta y Nelson, 1970 (Industrial Med. 39:190-94 y 195-98). Estos estudios informan de un estudio en donde el DDT carbono 14 y sus metabolitos fueron aplicados en cortes inundados de hígados y riñones de ratas, con la tasa de producción de metabolitos registrada. El experimento fue bien cuantificado teniendo en cuenta la radioactividad total.
Cada paso del proceso metabólico fue confirmado sintetizando las moléculas y aplicando cada una para confirmar al proceso entero. Hay que recordar que este fue un estudio in-vitro y no hubo ningún sumidero graso para absorber preferencialmente (partición selectiva) las moléculas altamente solubles en lípidos, como ocurriría en una rata viva. Los investigadores demostraron que el metabolismo transcurrió de DDT a DDA, un producto metabólico soluble en agua. Las ratas usadas en este ensayo fueron precondicionadas con DDT durante tres días antes del uso de sus tejidos. Los autores reportaron que los dos tercios del metabolismo ocurrieron en el hígado, y el restante tercio en los riñones. Se encontró que las tasas de metabolismo eran muy rápidas en este sistema de tejidos aislados.
El alegado persistente metabolito del DDT en la naturaleza (DDE) fue degradado a DDA, con 14,5% del DDE convertido a DDA en 24 horas en animales no tratados (sin condicionar), y 23,8% se encontró como DDA después de 12 horas en ratas que habían sido condicionadas con DDT.
RESUMEN
En respuesta al formato propuesto para este Seminario y buscando significativas correlaciones entre predicciones y los hechos disponibles hoy, parece que las sugestiones y las predicciones hechas en 1970 acerca del DDT como cancerígeno humano fueron sólo cortinas de humo que no han ocurrido. La información de una serie de estudios mostrando algunos alegados efectos adversos en ratas administradas con las dosis máximas toleradas de DDT durante un período total de vida (más o menos) es sugestivo pero extremadamente difícil de interpretar.
Al mismo tiempo, no hay evidencia para refutar la hipótesis de que el DDT es un cancerígeno humano. Estos conflictos parecen ocurrir a causa de una serie de razones. Algunas de ellas son:
1. La elección de especies inadecuadas para ensayos y protocolos para evaluar al DDT como cancerígeno ha conducido a una diversidad de resultados conflictivos; las altas dosis de de DDT parecen haber producido efectos fisiológicos aleatorios, pero estas informaciones conflictivas tuvieron la tendencia de hacer que todo el proceso de evaluación de datos de la respuesta a la dosis para los cánceres algo remoto, si no imposible.
2. En la literatura revisada para este seminario no hay clara información de las dosis correlacionadas con la producción de cáncer en ratas tratadas con grandes dosis de DDT. Esto sugiere que el DDT no está relacionado casualmente con las condiciones adversas vistas en los ensayos con ratas, de manera que se deberían buscar otras explicaciones para explicar la patología anormal que se describe.
3. Las personas que trabajan en investigación pura no parecen estar interesadas en entrar a la arena política, donde se podría esperar que los descubrimientos de sus investigaciones sean hechas para ajustarse a algún marco social, o para apoyar alguna causa.
4. Las extrapolaciones de datos que podrían proveer algunos entendimientos significativos podrían también involucrar algún riesgo de estar equivocadas. Por consiguiente, esas extrapolaciones son normalmente evitadas por los trabajadores en investigación pura, y dejado a los apocalípticos quienes no parecen preocuparse mucho por la precisión o la honestidad.
5. La información positiva sobre los efectos anticancerígenos y terapéuticos son por lo general evitados cuando se ve a la información dosis-respuesta. La mayoría de los investigadores están buscando efectos dañinos, La sociedad no premia a los descubrimientos de no daño.
6. Existe una fuerte tendencia para ignorar lo improbable tal como la evidencia de aumento del vigor y el aumento del período de vida en la población humana que estuvo expuesta a bajos niveles de DDT durante muchos años.
7. necesitamos examinar la idea de que un potencial o débil compuesto químico orgánico cancerígeno también puede actuar de manera análoga a un agente terapéutico a dosis no-cancerígenas, para mostrar acciones benéficas dentro de una relación dosis-respuesta. Si existe tanto efectos benéficos y bajas dosis, y dañinos efectos cancerígenos a altas dosis de una misma molécula podría ser apropiado etiquetar a un cancerígeno como benéfico. El Selenio, la sustancia inorgánica podría provee un modelo para esta clase de pensamiento.
8. En cualquier experimento sobre cancerígenos, la cuestión más importante concierne a cuál es la dosis más elevada que el animal puede tolerar sin pérdida de las funciones fisiológicas normales del sistema corporal. No se espera que las dosis que causan pérdida de homeostasis muestren efectos de dosis-respuesta reproducibles a cualquier sitio en particular del blanco. Este elevado nivel de homeostasis es la más razonable manera de interpretar a la alegada información sobre cáncer de ratas por DDT revisada para este informe.
Referencias
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